这项由维克森林医学院的科学家进行的研究发现,通过在动物模型中确定一种抑制干扰素产生的传感器,可以增强人体1型干扰素的产生,从而有助于清除病毒感染和提高抗癌免疫力。

因此,这个研究的发现对于病毒感染和肿瘤的治疗,都可能有重要意义。

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利用药理学和遗传学方法,科学家们表明,通过乳酸脱氢酶A(LDHA)失活减少乳酸可以增强I型IFN的产生,从而保护小鼠免受病毒感染。

他们发现,原来,细胞内有一种叫MAVS的抗病毒蛋白,多个MAVS蛋白能组成寡聚体,并定位在线粒体外膜上形成信号小体,可以作为细胞内信号传递的“驿站”,激活1型干扰素和炎性因子的产生8]。

干扰素还有助于免疫系统对抗癌症,并可能减缓癌细胞的生长。该研究的主要研究者是Wake
Forest Baptist Health的维克森林医学院癌症生物学教授,Hui-Kuan Lin博士。

本文作者 | 低温艺术家

Lin说,由几乎所有类型的细胞产生的I型干扰素(IFN)在宿主防御病毒感染和癌症免疫监视中起着至关重要的作用。Lin的团队计划在其他动物模型中进行额外的研究,为潜在的临床试验做准备。

他们先在细胞中,将合成乳酸的关键酶——乳酸脱氢酶抑制或突变掉,发现能提高1型干扰素的产生。在小鼠体内也发现,抑制或突变乳酸脱氢酶,可以促进1型干扰素的产生,清除感染小鼠体内的病毒。

北卡罗来纳州温斯顿 – 萨勒姆 – 2019年5月30日 –
在3月30日的Cell杂志上发表了一种治疗病毒感染和提高抗癌免疫力的潜在治疗策略。

此外,大多数癌细胞都非常依赖于被称为“瓦博格效应”的有氧糖酵解途径,这种糖酵解途径也会产生大量的乳酸,在肿瘤微环境中积累,营造一种酸性环境6]。肿瘤的这种“酸性体质”已被发现会抑制免疫细胞,促进肿瘤生长。

干扰素是一组信号蛋白,由宿主细胞响应几种病毒的存在而产生和释放。在一个典型的情况下,病毒感染的细胞会释放干扰素,导致附近的细胞加强其抗病毒防御。

于是,他们推测,乳酸可能会影响干扰素的产生。

在该研究中,Lin的团队发现RIG-I样受体(RLR)介导干扰素(IFN)的产生,这在提高宿主免疫力以进行病毒清除和癌症免疫监视方面发挥了关键作用。他们报道,糖酵解是分解葡萄糖以提取细胞代谢能量的第一步,在RLR活动期间失活。这种失活是开启I型IFN产生的关键。

1型干扰素的作用

Lin说,该研究确定了糖酵解衍生的乳酸在限制RLR信号传导中的关键作用,并确定MAVS是乳酸的直接传感器,其功能是连接能量代谢和先天免疫。

到底是哪种代谢途径抑制1型干扰素产生呢?

同时,这个研究揭示的免疫系统与能量代谢系统之间的关系,尤其是乳酸和MAVS蛋白的作用,可能开辟一条新的研究方向。

6] Parks S K, Chiche J, Pouyssegur J, et al. Disrupting proton dynamics
and energy metabolism for cancer therapy.J]. Nature Reviews Cancer,
2013, 13: 611-623.

后面,研究人员更进一步揭示了乳酸抑制1型干扰素产生的作用机制。

乳酸抑制干扰素产生的机制

并且,他们还发现,抑制葡萄糖代谢通路,能显着增强干扰素反应。这些都说明,葡萄糖代谢的增强,有可能抑制1型干扰素的产生,抑制免疫反应。

很多类型的细胞都能产生1型干扰素。当细胞表面或内部的受体受到刺激时,便能激活1型干扰素的产生,启动免疫反应4]。

有多少人背过糖酵解途径?(图源:researchgate.net)

2] Chen Y, Liang W, Yang S, et al. Human infections with the emerging
avian influenza A H7N9 virus from wet market poultry: clinical analysis
and characterisation of viral genomeJ]. The Lancet, 2013, 381:
1916-1925.

1]Weina Zhang et al. Lactate Is a Natural Suppressor of RLR Signaling
by Targeting MAVS. Cell, 2019, 178,
1–14.Doi.org/10.1016/j.cell.2019.05.003

他们做了一个有意思的实验,给一组小鼠禁食,降低其血糖水平;然后给另一组小鼠喂高糖食物,提高其血糖。然后分别给两组小鼠感染病毒,发现低血糖组的小鼠,1型干扰素水平更高,病毒数量更少;而高血糖组的小鼠,1型干扰素水平更低,病毒数量更多。

上图:血糖影响干扰素产量 下图:抑制乳酸降低病毒数量

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而葡萄糖作为细胞能量的最主要来源,其代谢过程中产生的各种代谢产物,也会参与到1型干扰素的免疫反应中7]。

不过,葡萄糖代谢分两种,一种是有氧代谢,也叫氧化磷酸化代谢;另一种是无氧代谢。

为了探索葡萄糖代谢对1型干扰素反应的影响,Lin教授团队先是诱导293细胞系产生1型干扰素,然后对这些细胞进行了代谢组分析。

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4] Zitvogel L, Galluzzi L, Kepp O, et al. Type I interferons in
anticancer immunityJ]. Nature Reviews Immunology, 2015, 15: 405-414.

他们发现,在1型干扰素产生的过程中,葡萄糖的代谢被明显下调。而这可能也暗示,葡萄糖代谢上调会抑制干扰素的产生。

随后,他们在细胞和小鼠体内都证实,乳酸可以直接抑制1型干扰素的产生,降低小鼠免疫力,提升感染小鼠体内病毒的数量。

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